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以往參考文獻報導約10%末期繼發性非小細胞肺癌(NSCLC)患者診斷時已產生腦轉移，約40%的患者在醫治全過程中會產生神經中樞系統軟件遷移(central nervous system, CNS)，包含腦本質遷移(Brainparenchymal metastasis，BM)和腦膜炎遷移(Leptomeningeal Metastases, LM)，是造成 NSCLC患者病癥進度和普遍的死因。
針對EGFR突變呈陽性NSCLC伴隨CNS的患者，以往好幾個回顧性分析、Ⅱ-Ⅲ期臨床實驗剖析均顯示信息，EGFR-TKI單藥治療腦轉移獲得不錯的功效。BRAIN科學研究數據顯示，埃克替尼單藥與全腦開發放化療±放化療較為，負相關腦部無進度存活期(miPFS)(10.0個月vs 4.八個月，P=0.014)，mPFS也好于全腦開發放化療±放化療(6.八個月vs 3.4個月，P＜0.001)，適用EGFR-TKI做為EGFR突變呈陽性NSCLC腦轉移數量≥3個患者醫治的基礎對策。
EGFR-TKI耐藥后再穿刺活檢耐藥體制剖析顯示信息EGFR-TT790M突變為50%上下。對比于一/二代EGFR-TKI，第三代EGFR-TKI奧希替尼透過血腦屏障的工作能力更強，可明顯增加CNS患者的PFS，針對NSCLC腦轉移患者具備優點。
比照奧希替尼和鉑類雙藥放化療醫治耐藥后T790M突變呈陽性的NSCLC任意Ⅲ期AURA3臨床實驗顯示信息，奧希替尼明顯增加mPFS(10.一個月vs 4.4個月,P＜0.001)。AURA17和AURA3臨床實驗均顯示信息，奧希替尼醫治EGFR-TKI耐藥后T790M突變呈陽性的NSCLC患者合理。
我國于2017年3月準許奧希替尼用以EGFR-TKI醫治進度、并系統檢測確定存有EGFR-T790M突變呈陽性的轉移癌NSCLC患者。針對EGFR-TKI耐藥，若EGFR-T790M突變檢驗確立耐藥體制T790M突變呈陽性，都強烈推薦應用奧希替尼開展醫治。
因而，合理預測分析和挑選出奧希替尼醫治獲利的優點群體是提升 NSCLC腦轉移患者總減輕率(overallresponse rate, ORR)的重要。
由山東腫瘤醫院門診于金明工程院院士精英團隊帶頭進行的APOLLO科學研究，選用二代測序(NextGeneration Sequencing, NGS)檢驗NSCLC腦轉移患者的血液和腦組織樣版的循環系統ⅡDNA(ctDNA)，動態性檢測奧希替尼醫治EGFR-T790M突變呈陽性的NSCLC腦轉移患者功效，探尋了與奧希替尼醫治功效有關的靠譜生物標志物（Biomaker）。
科學研究結果證實，奧希替尼可以為EGFR-TKI耐藥后的EGFR-T790M突變呈陽性NSCLC腦轉移患者產生明顯的存活獲利，腦部疾病ORR達到68.8%。
2020年8月17日，APOLLO科研成果發布于Clinical Cancer Research(IF=10.107)雜志期刊，傳出中國好聲音，給Ⅱ志同道合者們產生眾多的啟發和思索(圖1)。
圖1.Clinical Cancer Research 雜志發表的科學研究畢業論文
APOLLO科學研究目地
APOLLO科學研究是一項多管理中心、創新性、開放式單臂研究。關鍵科學研究目地是觀查第三代EGFR-TKI奧希替尼在以往接受過一/二代EGFR-TKI醫治耐藥后的EGFR-T790M突變呈陽性NSCLC腦轉移患者中的實效性和安全系數。
APOLLO研究方向
1.研究思路
(1) 該科學研究入組38例以往接受過EGFR-TKI醫治耐藥后的EGFR-T790M突變呈陽性NSCLC腦轉移患者，接受奧希替尼醫治，關鍵科學研究終點站為無進度存活期(progression-free survival，PFS)，主次終點站為腦部/顱外PFS、ORR、病癥控制率(disease control rate, DCR)、總存活期(overallsurvival, OS)、不良反應。
(2) 搜集38例患者血液和腦組織樣版，選用世和一號 小細胞肺癌 大Pane l/ NGS技術性檢驗血液和腦組織樣版的ctDNA，動態性檢測奧希替尼醫治EGFR-T790M突變呈陽性的NSCLC腦轉移患者功效，討論與奧希替尼醫治反映有關的Biomaker(圖2)。
圖2. APOLLO科學研究入組患者挑選步驟
2.科學研究結果
(1)奧希替尼醫治EGFR-T790M突變呈陽性的NSCLC腦轉移患者功效和不良反應
經負相關8.兩個月隨診期，12例患者身亡，26例患者仍在醫治中，科學研究做到關鍵科學研究終點站，負相關無進度存活期(mPFS)為8.4個月，ORR為39.4%，DCR為90.9%，腦部ORR達到68.8%，腦部DCR達到96.9%。3~四級毒副作用反映率是31.6%(圖3 A.B)。
圖3. A. Kaplan-Meier曲線圖評定入組患者PFS；B. 入組患者ⅡPR/SD、PD及身亡事件記錄
(2)患者血液與腦組織中奧希替尼藥品濃度值呈相關關系，腦組織中奧希替尼的濃度值與功效息息相關
患者在接受奧希替尼醫治6星期過后，腦組織中奧希替尼負相關濃度值為10.8nmol/L，與血液中奧希替尼濃度值呈相關關系(r=0.83,P<0.0001，圖4)。
CR和PR患者與SD或PD患者對比，腦組織中奧希替尼負相關濃度值高些。科學研究數據顯示，腦組織中奧希替尼的濃度值與功效息息相關，腦組織中奧希替尼濃度值越高功效越好。
圖4. 患者血液與腦組織中奧希替尼藥品濃度值呈相關關系
(3)NGS剖析腦組織/血液匹配樣版遺傳基因特點及ctDNA
選用NGS技術指標分析12例患者基準線血液/腦組織匹配樣版遺傳基因特點的結果：1）腦組織與血液中EGFR比較敏感突變一致性較高，L858R為71.4%，19Ddel為80%；2）腦組織與血液EGFR-T790M突變的一致性較低，僅1例患者腦組織和血液均檢驗到EGFR-T790M突變；3）血液和腦組織樣版中檢驗到EGFR比較敏感突變各自為100%和75%。
基準線19Ddel突變患者比L858R突變患者得到 了高些的腦部減輕率，ORR為75% VS 57%；DCR為100% VS 86%。基準線血液和腦組織樣版ctDNA突變圖普(圖5 A)。
圖5 A.基準線血液和腦組織樣版ctDNA突變圖普
患者接受奧希替尼醫治6星期過后，血液和腦組織樣版中EGFR-T790M基因變異等位基因成績 (variant allele fraction, VAF)，即cfDNA中的突變進化速率均明顯降低(圖5 B)。
75.0%的患者血液樣版和88.9%患者的腦組織樣版中EGFR比較敏感突變進化速率減少。醫治6星期過后血液中EGFR比較敏感突變清零的患者，PFS獲利明顯好于未清零的患者 (圖5 C)。
圖5. B.醫治6星期過后血液和腦組織樣版中EGFR-T790M VAF均明顯降低；C.醫治6星期過后EGFR比較敏感突變進化速率轉變與PFS的關聯性
極少數基準線腦組織T790M呈陽性患者與基準線腦組織T790M呈陰性患者對比，展現更優質的PFS獲利發展趨勢(圖6)。
圖6. 基準線腦組織T790M呈陽性患者PFS獲利更優質
科學研究結果提醒，假如能提升基準線腦組織T790M呈陽性患者和基準線腦組織T790M呈陰性患者的樣本數開展較為，基準線腦組織T790M呈陽性患者PFS獲利發展趨勢可能會更為顯著。
結果與點評
1.根據NGS檢測NSCLC腦轉移患者血液和腦組織匹配樣版的基因圖譜，從而剖析遺傳基因特點突變與奧希替尼功效的關聯性，為預測分析和挑選奧希替尼優點群體出示參照根據。
2.ctDNA液體活檢不但能出示更全方位的分子結構圖普信息內容，還能夠在患者接受奧希替尼醫治后開展ctDNA動態性檢測，醫治6星期過后EGFR比較敏感突變清零的患者PFS獲利明顯好于未清零的患者，再度證實根據ctDNA動態性檢測患者醫治功效的臨床醫學使用價值，為ctDNA液體活檢動態性檢測耐藥的末期Ⅱ患者功效再填新直接證據。
3.本科學研究根據NGS剖析再度認證了奧希替尼的血腦屏障穿透性。科學研究結果證實，我們中國人血液與腦組織樣版中奧希替尼藥品濃度值呈相關關系，奧希替尼醫治EGFR-TKIs耐藥后的EGFR-T790M呈陽性NSCLC腦轉移患者具備更強的功效和安全系數。
啟發與思索
APOLLO科學研究為耐藥的末期/轉移癌Ⅱ整體醫治對策和全過程管理方法出示了新理念。由于ctDNA與Ⅱ好幾個行業（肺癌、結直腸癌…….）相關，世界各國的專家教授已經科學研究和探尋ctDNA在Ⅱ行業中的運用使用價值，不斷發布“同功異曲”的科學研究結果。
在轉移癌結直腸癌（mCRC）患者中，針對約80-90%的微衛星沉穩型(MSS)遷移灶不能摘除的患者，姑息治療是關鍵的醫治方式，以做到控制病癥、增加存活的目地。根據對患者精力狀況、遺傳基因情況和原發灶位置等開展綜合性考慮后制訂的一線、二線、三線治療方案。
過去研究表明，RAS/BRAF/PIK3CA三重野生型的mCRC患者對EGFR為靶標的單抗高寬比比較敏感，殊不知總會有一部分三重野生型的mCRC患者會出現耐藥，隨著產生的病癥進度必須三線醫治。
也有約55%RAS突變型及約10%BRAF突變型不能摘除mCRC患者在接受一線、二線及三線計劃方案姑息治療后，遭遇耐藥后的繁雜難題。
在采用瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102，或挑選單靶、單靶 放化療兩藥/三藥、放化療 免疫系統、單靶 免疫系統、雙靶、雙免等相互用藥以前，對患者精力狀況、遺傳基因情況和原發灶位置等開展綜合性考慮的前提條件下，
如果有標準可根據ctDNA液體活檢為耐藥后的mCRC患者出示更全方位的分子結構圖普信息內容，找尋靠譜的Biomaker，從而為預測分析和挑選藥物或后線治療方案的優點群體出示參照根據，
而且后面線醫治全過程中根據ctDNA動態性檢測患者醫治功效，可能為耐藥后病癥進度，多段醫治不成功后的mCRC患者后線姑息治療開拓更新徑。
趙長林 教授
主任醫生、博士、碩導
大連大學附設新華醫院胃腸腫瘤內科主任大連市乙狀結腸與直腸癌診治產業基地責任人
中國抗癌協會遼寧大腸癌技術專業聯合會常委會
中國抗癌協會遼寧胃癌技術專業聯合會常委會
我國臨床醫學研究會腹腔Ⅱ協會遼寧省產業基地常委會
遼寧Ⅱ標識物技術專業聯合會常委會
遼寧Ⅱ微生物及靶向藥物治療技術專業聯合會常委會
遼寧放化療技術專業聯合會委員會
中國醫師協會遼寧Ⅱ分科學研究會第八、九屆聯合會委員會
中華民族一般病理學參考文獻(PDF)編委會
中華民族結十二指腸病癥電子期刊特邀權威專家評審人
論文參考文獻：
Ligang Xing, Yueyin Pan, Yuankai Shi,Yongqian Shu, Jifeng Feng, Wei Li, Lejie Cao, Lifeng Wang, Wei Gu, Yong Song,Puyuan Xing, Yutao Liu, Wen Gao, Jiuwei Cui, Nana Hu, Rutian Li, Hua Bao, YangShao and Jinming Yu. Biomarkers of osimertinib response in patients withrefyactory,EGFG-T790 M-positive non-small cell lung cancer and central nervoussystem metastases: the APOLLO study. Clin Cancer Res. 17 Aug 2020. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2081.
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