癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網
毫無疑問，如日中天的免疫治療成了晚期癌癥臨床治療的香餑餑，自從PD-1/L1抑制劑上市后，已經惠及無數患者，安全性和有效性得到醫生和患者的一致肯定，可稱“抗癌神藥“。
?
但”神藥“也有自己的脾氣，并不是適用于所有的患者。
?
1
EGFR突變的患者
?
對于晚期肺癌患者來說，如果存在EGFR-TKI敏感突變也算是不幸中的萬幸，可以吃靶向藥，可選擇的靶向藥物多，療效好，還不用承受化療帶來的痛苦，但對于這類患者來說，其首選全身治療方案是靶向治療，而不是免疫治療，使用免疫治療反而可能無效。研究表明，EGFR突變的患者，哪怕PD-L1表達很高（≥50%），使用免疫治療效果仍然不佳。
多項臨床均表明，EGFR野生型患者使用免疫治療相對多西他賽化療，HR（hazard ratio，風險比）值均處于0.6~0.8之間，而對于EGFR突變型的患者使用免疫治療，HR值則處于1附近，可見免疫治療在EGFR突變的肺癌人群中相對多西他賽的化療是沒有優勢的，在少數情況下甚至會導致超進展的發生，這類患者在選擇免疫治療時需謹慎。
?
?
圖1. EGFR突變與否免疫治療療效對比（圖片來源4）
?
2
MDM2/4基因擴增的患者
?
對于MDM2/4基因擴增的患者，使用免疫治療就不僅僅是效果不好或者無效的問題了，這類患者使用免疫治療可能會導致腫瘤超進展的發生。一項案例研究報告了6例攜帶MDM2/4擴增的晚期癌癥患者，經PD-1/L1抑制劑治療后，無一例外均沒有明顯效果，其中4例更是出現腫瘤超進展，病情在使用免疫治療后加速惡化。
雖然腫瘤超進展的發生機制現階段還未能完全研究清楚，但為了安全和保險，攜帶MDM2/4基因擴增的患者應盡量避免使用免疫治療。
?
?
圖2. MDM2擴增的患者使用免疫治療后腫瘤生長加速（圖片來源2）
?
3
STK11基因突變
?
STK11基因突變在肺腺癌中出現的頻率約為16%，比ALK、BRAF、MET等常見驅動基因突變的頻率都要高，研究表明，STK11突變的肺腺癌患者代表著一個特殊肺癌亞群，這類患者通常KRAS突變比例較高，且重度吸煙比例較高，但對免疫治療敏感性較低。
通常情況下KRAS突變、吸煙的肺癌患者，免疫治療往往相對效果較好，但如果伴隨STK11基因突變，則意味著免疫治療效果不好。一項最新大規模回顧性綜合研究結果表明，使用免疫治療后，STK11野生型的晚期肺癌患者中位OS為13個月，而STK11突變型的患者中位OS僅有6個月，不到前者的一半。
?
?
圖3. STK11基因突變導致免疫治療療效降低（圖片來源3）
?
4
PTEN基因失活突變
?
PTEN是PI3K信號通路的抑制分子，PTEN的缺失或失活突變會導致PI3K通路的過度激活，不少研究表明，PTEN的缺失/失活突變也會導致免疫治療的耐藥。一項黑色素瘤免疫治療研究中包含39例患者，其中10例PTEN表達缺失的患者中7例出現腫瘤病灶增大，疾病進展比例遠高于PTEN表達的患者（圖4）。
?
?
圖片4. PTEN缺失/失活突變更容易導致免疫治療失效（圖片來源5）
?
除了以上提到的基因，B2M、JAK1/2、KEAP1、NFE2L2等基因的突變及當前臨床應用較廣泛的PD-L1表達低、TMB值低等也都和免疫治療的療效降低相關，在使用免疫治療前還是很有必要通過大panel檢測這些基因的突變狀態及分子標志物的狀態，綜合考量判斷，將免疫治療的潛在風險降至最低。另外免疫治療藥物有很多種，不同的藥物獲批適用的的癌種也不相同，有些藥物在部分癌種甚至無效，臨床應用免疫治療需遵循循證醫學原則，不應盲目用藥。
?
免疫治療雖然好，但如何將免疫治療用好仍是一個難題，用藥不當非但不會減緩病情，反而會加快病情進展。過去的經驗和教訓告訴我們，臨床使用免疫治療當謹慎，治療初期緊密的臨床隨訪和定期的監測不可忽視。
?
?
“以上信息僅供您參考。如有任何問題，請咨詢醫療衛生專業人士”
?
參考文獻：
[1]. B C K L A , B J M , C S L A , et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-AMeta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12( 2):403-407.
[2]. Kato S , Goodman A M , Walavalkar V, et al. Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic AlterationsAssociated with Accelerated Growth Rate[J]. Clinical Cancer Research,2017:clincanres.3133.2016.
[3]. Haiyong W, Jun G, Xiaoling S, et al.Less immune cell infiltration and worse prognosis after immunotherapy forpatients with lung adenocarcinoma who harbored STK11 mutation. IntImmunopharmacol[J], 2020 Jul;84:106574.
[4]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5838598/
[5]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645196/
想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。