如何打造好MSI-H/dMMR這一實現精準免疫治療的新標桿？中國原研藥帶來重大突破

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精準檢測助力腫瘤免疫治療攻克MSI-H/dMMR實體瘤治療難題。

2021年1月底，國家藥品監督管理局（NMPA）批準了中國首個基于“多重熒光PCR-毛細管電泳法”的微衛星不穩定（MSI）檢測試劑盒^[1]，拉開了MSI研究領域的新年大幕。近年來，腫瘤免疫治療取得了令人矚目的成果，但其精準性尚未能滿足患者臨床需求。如何篩選優勢獲益人群、預測治療有效性成為了迫在眉睫的問題。因其廣泛的臨床意義及微衛星高度不穩定（MSI-H）腫瘤特有的免疫治療敏感性，MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）用于預測免疫治療在實體瘤中的療效成為了業界關注的焦點。

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夯實基礎，免疫治療進入MSI-H/dMMR實體瘤一線治療方案

MSI由DNA錯配修復（MMR）蛋白功能缺陷導致，MMR蛋白功能缺陷也會導致基因組出現高頻突變，從而導致腫瘤發生風險增加，故MSI在多種實體瘤中具有重要的臨床意義。MSI-H現象存在于多種實體瘤中，且在不同癌種中的發生率差異較大，子宮內膜癌（20%~30%）、胃癌（GC，15%~20%）、結直腸癌（CRC，12%~15%）等實體瘤中發生率較高^[2]。

大量臨床研究證實MSI-H/dMMR實體瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）治療時有顯著獲益^[3-5]。基于MSI-H/dMMR這一分子特征在腫瘤免疫治療中強烈的療效預測價值，多項國內外指南推薦晚期實體瘤患者接受免疫治療應檢測MSI狀態^[6-8]。

進一步的研究顯示，患者能否從ICI治療中受益的關鍵因素是MSI-H，與具體的癌種無關^[9]。基于此及相關臨床研究結果，2017年5月23日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于既往治療后進展、無滿意替代治療方案的MSI-H/dMMR晚期或轉移性實體瘤患者的治療。這是FDA批準的首款不針對腫瘤類型，而是依照生物標志物進行區分的抗腫瘤療法，是精準免疫治療發展之路上具有重要意義的里程碑，MSI也正式走入臨床實踐。

隨后，另一抗PD-1抗體納武利尤單抗也分別于2017年和2018年獲批單藥及聯合低劑量抗CTLA-4抗體伊匹木單抗治療既往其他后線治療無效的MSI-H/dMMR晚期或轉移性CRC患者。在剛剛過去的2020年，美國FDA批準帕博利珠單抗單藥一線治療伴MSI-H/dMMR的不可切除或轉移性CRC患者。免疫治療首次進入MSI-H/dMMR實體瘤的一線治療方案。

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重在突破，我國原研創新免疫治療藥物引領中國MSI-H/dMMR實體瘤領域發展

目前以帕博利珠單抗、納武利尤單抗為代表的免疫治療藥物已經進入中國臨床，但尚未獲批MSI-H/dMMR腫瘤適應證。隨著我國本土藥企研發能力的增強及相關臨床研究的不斷開展，多項中國原研腫瘤免疫治療療法布局MSI-H/dMMR 實體瘤領域。其中，我國原研PD-L1納米抗體恩沃利單抗率先取得重要進展與成果。

2020年11月，恩沃利單抗注射液向NMPA提交新藥上市申請（NDA），申請的適應證為用于治療既往標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期CRC、GC及其他晚期實體瘤。該項NDA申報是基于一項評估恩沃利單抗注射液單藥治療中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤的安全性和有效性的單臂、多中心II期關鍵臨床試驗（NCT03667170）的研究結果^[10]。

該研究設計如圖1所示，研究主要終點為獨立審評委員會（BIRC）評價經確認的客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括持續緩解時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。CRC和GC的MSI-H狀態采用中心病理確認，其他腫瘤的dMMR狀態采用當地實驗室病理評估結果。

圖1. 研究設計

研究共納入103例MSI-H/dMMR晚期癌癥患者，其中二/三線經治晚期CRC患者65例，一線及以上經治晚期GC患者18例，一線及以上經治晚期非CRC非GC患者為20例。研究結果顯示，恩沃利單抗注射液單藥治療既往至少一線標準治療失敗的 MSI-H/dMMR 晚期實體瘤療效顯著（圖2）：

• 總體人群（n=103）、晚期CRC（n=65）、晚期GC（n=18）及其他實體瘤（n=20）經BIRC評估確認的ORR分別為42.7％、43.1%、44.4% 和40.0%。

• BIRC評估的總體人群中位DOR未達到，12個月DOR率為92.2%。

• 總體人群中位PFS為11.1個月。

• 總體人群及各亞組的中位OS均未達到，總體人群、晚期CRC、晚期GC及其他實體瘤的12個月OS率分別為74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。

圖2. 所有103例受試者靶病灶負荷變化圖（BIRC評估）

同時，在療效的基礎上恩沃利單抗也顯示出良好的耐受性和安全性（表1），16例患者（15.5%）發生3-4級與藥物相關的治療期間不良事件（TEAE），無研究藥物相關5級TEAE，2.9%的受試者因藥物相關TEAE導致永久停止治療。免疫相關性不良事件（irAE）發生率和發生情況與同類產品相似。而且恩沃利單抗采用皮下注射給藥，無輸注反應；注射部位反應發生率低（8.7%），均為1-2級，無相關嚴重不良事件或導致永久停藥事件發生。

表1. 恩沃利單抗治療中國MSI-H/dMMR實體瘤安全性結果

該臨床研究表明恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR實體瘤具有良好的耐受性和與療效，為患者提供了適合中國人群的治療方案。

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精準施治，期待我國本土藥物在MSI-H/dMMR領域再放光彩

恩沃利單抗是全球首個用于腫瘤免疫治療的納米抗體，由康寧杰瑞自主研發，并由思路迪醫藥、康寧杰瑞、先聲藥業三方合作推進商業化。恩沃利單抗兼具了傳統抗體與小分子藥物的特點，具有分子量小、水溶性高、穩定性高、組織穿透力強的特點，從而表現出不俗的抗腫瘤療效和安全性。

同時，恩沃利單抗還具備國際上獨一無二的皮下注射給藥方式，與目前已上市或在研的其他同類產品相比具有明顯優勢。皮下注射給藥便捷，可用于不適合靜脈輸液的患者，對于提高患者依從性、改善患者生活品質具有重要價值。

基于其獨特的機制和劑型，恩沃利單抗在抗腫瘤活性、安全性與便捷性上已展現出顯著優勢。相信在不久的將來，恩沃利單抗將獲批上市并進入中國MSI-H/dMMR實體瘤臨床實踐，為中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者帶來新的治療選擇和生存希望，同時也將引領中國腫瘤免疫治療朝精準治療時代更進一步。

參考文獻：

[1]2021年01月29日醫療器械批準證明文件（準產）待領取信息發布. [EB/OL]. [2021-02-08]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxylqx/qxpjfb/20210129100308189.html

[2]Hause, R., Pritchard, C., Shendure, J. et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types[J]. Nat Med. 2016; 22: 1342-1350.

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[6]Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology. 2016; 27(8): 1386-1422.

[7]中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會, 結直腸癌及其他相關實體瘤微衛星不穩定性檢測中國專家共識[J]. 實用腫瘤雜志. 2019; 34(5): 381-389.

[8]周彩存等, 中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019年版）[J]. 2020; 23(2): 65-76.

[9]Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science. 2017; 357(6349): 409-413.

[10]沈琳,李健,鄧艷紅等. Envafolimab(KN035)單藥治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的有效性和安全性的單臂、多中心II期研究.2020 CSCO年會.

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