糖，大家都很熟悉，跟每個人都息息相關。它是甜蜜的來源，是美味的秘籍，是人們活動最主要的燃料，也是人們長胖的罪魁禍首。

在腫瘤中，糖的作用也很復雜，它既是誘發腫瘤的疑犯，又是腫瘤生長所必需的能源，它有時能激活抗腫瘤免疫，有時又保護了腫瘤細胞。

糖吃多了易得癌

糖這個東西，在古代可是稀缺品，馬可波羅游記中記載中國糖價是半個銀幣能買1.7公斤糖，還感慨十分便宜。但隨著制糖工業的發展，現在，糖已經是一種廉價調味品了。而上世紀80年代可樂等含糖飲料的流行，更是讓全世界的糖攝入量大為提升。

與此同時，世界上的肥胖率也開始大增，多少跟糖吃多了有關。肥胖可是多種癌癥的一個重要危險因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有關，也觀察到了這些癌癥風險與糖攝入量的關系[1]。

除了肥胖造成的癌癥風險升高，糖的攝入還可能額外增加結腸癌的風險，尤其廣泛使用的玉米糖漿。

2019年，康奈爾醫學院的Jihye Yun等就發現，每天給小鼠喝400μL的25%玉米糖漿，就可以促進結腸腫瘤的生長，小鼠腸道中的高級別腺瘤數量明顯增加。這一劑量大概也就相當于每天喝一罐可樂，遠不足以引起肥胖[2]。

玉米糖漿讓小鼠腸道腺瘤達到更高級別

這是因為，玉米糖漿里接近一半的糖是果糖。這些果糖直接被被腸道里的腺瘤截留利用，還促進了腺瘤的糖酵解，為腫瘤提供了極為依賴的脂肪酸從頭合成的原料。

腫瘤愛糖，卻消化不良

癌細胞跟正常細胞最大的區別就是它長得快，還不受控制。長得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人們也根據癌細胞這一特性開發出一種檢查癌癥的特效方法——PET，使用帶標記的葡萄糖類似物顯示全身的腫瘤病灶。

PET/CT顯示全身腫瘤

不過癌細胞吃糖雖多，卻有點消化不良，被癌細胞吃掉的糖，大部分都沒有被充分利用，只經過簡單的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，這被稱作Warburg效應。

Warburg效應倒不是癌細胞浪費，它這么做可沒安好心，糖酵解對癌細胞的生長擴散可是有大大的好處。比如剛才就提到了，糖酵解可以給癌細胞提供脂肪酸從頭合成的原料。

此外，轉向糖酵解的代謝方式還會激活癌細胞的PI3K通路，刺激癌細胞分裂增殖[3]，促進腫瘤轉移[4]。糖酵解產生的乳酸也能調節腫瘤中的巨噬細胞和Treg細胞，抑制抗腫瘤免疫[5,6]。

針對癌細胞這一代謝變化，約翰霍普金斯大學的Jonathan D. Powell團隊開發了一個小分子代謝檢查點抑制劑JHU083，它能阻斷腫瘤的谷氨酰胺代謝，讓癌細胞的Warburg效應癱瘓，使腫瘤微環境中的葡萄糖含量大幅上升[7]。

在小鼠試驗中，JHU083聯合PD-1抑制劑，讓一種原本對PD-1抑制劑不敏感的結腸癌完全消退，10只小鼠里有9只存活了80天以上。單獨使用JHU083也能在20天內讓腫瘤完全消退，但之后會復發。

JHU083+PD-1抑制劑使小鼠腫瘤完全消退，存活80天以上

免疫細胞也吃糖，但讓誰去吃有講究

不久前，我們介紹了腫瘤大肆搶糖會讓腫瘤里的Treg細胞沒糖吃，增強Treg的免疫抑制能力，保護癌細胞。如果抑制住癌細胞攝取葡萄糖的能力，讓Treg吃到糖，就能增強抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長。這一方法還跟CTLA-4抑制劑有協同作用。（參考：“餓死癌細胞”又有新理論：癌細胞搶糖吃，導致免疫療效減弱）

但是，其它一些免疫細胞吃糖的結果可能完全相反，比如腫瘤里常常被忽視的中性粒細胞。

洛桑聯邦理工學院的Etienne Meylan團隊就發現，肺癌里的中性粒細胞，會表達更多的葡萄糖轉運蛋白Glut1，攝取葡萄糖的能力相比健康肺組織中的中性粒細胞大為增強[8]。

而且，在小鼠中選擇性敲除中性粒細胞的Glut1，不讓中性粒細胞吃糖，可以延緩腫瘤的生長，還會讓腫瘤對放療更為敏感。

敲除中性粒細胞的Glut1使腫瘤對放療更為敏感

也就是說，中性粒細胞攝取葡萄糖和Treg攝取葡萄糖，對腫瘤的治療產生了截然相反的影響，要想通過阻止葡萄糖攝取來治療腫瘤，還真得對腫瘤微環境中的各個組分好好的區分。

參考文獻：

[1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk of obesity-related cancers[J]. Public healthnutrition, 2018, 21(9): 1618-1626.

[2]. Goncalves M D,Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumorgrowth in mice[J]. Science, 2019, 363(6433): 1345-1349.

[3]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.

[4]. Dasgupta S,Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptionalcoactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.

[5]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.

[6]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.

[7]. Leone R D, ZhaoL, Englert J M, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programsto overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019, 366(6468): 1013-1021.

[8]. Ancey P B,Contat C, Boivin G, et al. Glut1 expression in tumor-associated neutrophilspromotes lung cancer growth and resistance to radiotherapy[J]. Cancer research,2021.

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