7大更新要點！專家解讀2022 CSCO乳腺癌指南病理診斷部分

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2022年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會于2022年4月8日-9日線上召開。在CSCO BC會議上， 來自河北醫科大學第四醫院的劉月平教授緊跟學術潮流，為我們帶來了《乳腺癌病理診斷指南更新要點》的專題報告。

一、5th WHO，2019乳腺浸潤癌組織類型及分子特征解讀

新版WHO指南將乳腺浸潤癌分為四大類：非特殊亞型，特殊亞型，涎腺型腫瘤和神經內分泌腫瘤。劉月平教授針對不同組織學類型進行解讀。

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非特殊亞型

此亞型最常見，特征為明顯的管樣結構分化，包括下圖中形態變異的一組譜系。

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特殊亞型

此亞型需關注具體的組織學類型、分子分型及預后之間的相關性。如小管癌、篩狀癌預后佳，術后一般無需輔助化療；而同為Luminal型的微乳頭狀癌卻極易發生脈管瘤栓及淋巴結轉移，且新輔助化療效果差。各特殊亞型的分子分型見下圖：

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涎腺型腫瘤

此亞型為特殊的三陰性乳腺癌，一般預后良好，生物學行為惰性。其遺傳變異及相關靶點見下圖：

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神經內分泌腫瘤

• 無論NET還是NEC均為浸潤性癌，分子分型以Luminal型多見^[1]。

• 目前建議遵循非神經內分泌乳腺癌的指南進行輔助治療。與胃腸胰NEN治療相關的生長抑素類似物治療（SSAs）和肽受體放射性核素療法（PRRT）在乳腺NEN中的療效尚待進一步探索^[1]。

• 常見分子拷貝數變異為8q、11q（CNV），且8q、11q、17q和11q缺失，腫瘤驅動基因包括GATA3、KMT2C、TRRAP 和SPEN，具有潛在靶向治療意義^[1]。

二、ER-Low陽性乳腺浸潤性癌

2021年《CSCO乳腺癌診療指南》按照2020版ASCO/CAP指南對ER和PR檢測進行更新，ER、PR免疫組織化學檢測的陽性閾值仍為≥1%，陽性應報告染色強度和陽性腫瘤細胞的百分比，但新增ER弱陽性判讀。ER具體判讀標準如下：

1

ER-Low陽性臨床意義

ER-Low陽性亞組只占ER陽性乳腺癌的2%-3%^[2]。然而，這一組患者腫瘤生物學行為具有異質性，基因表達譜更類似于ER陰性患者。

在治療方面，目前還沒有針對ER-low陽性乳腺癌的前瞻性臨床實驗。有限的數據支持內分泌治療，但獲益并不明顯^[2]。

越來越多的專家建議將ER-Low陽性亞組納入三陰性乳腺癌（TNBC）試驗，這將使TNBC入組患者增加大約10%的比例^[3]。

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ER-Low陽性病理診斷難點

ER-Low陽性通常表現為核的弱陽性表達，因此觀察者之間的可重復性差，0-15%會出現假陰性結果^[2]。針對上述問題，劉月平教授強調以下幾個注意點：

（1）內外對照選擇

內對照：浸潤性癌周圍的正常導管。內對照核染色強弱不等，若陰性則需要重復實驗。

外對照：扁桃體組織。生發中心細胞和鱗狀上皮ER陽性，套區B細胞ER陰性。

（2）抗體選擇

使用的抗體克隆號或抗原修復方法的敏感性不同，可造成判讀結果的假陽性。ER檢測中有循證醫學證據的是ERα抗體，指南建議使用國家藥品監督管理局（NMPA）認證批準的檢測試劑，并且應用全自動的免疫組化方法進行染色。

（3）標本前處理

很多標本前處理步驟不當可影響IHC染色結果，如：

• 標本固定方式不正確，如固定不及時、固定液量少、固定液失效或組織處理方式不當；

• 石蠟切片未進行抗原修復；

• 酶消化等前處理時間過長破壞抗原決定簇。

（4）觀察倍數

因ER-Low陽性亞組通常呈核的弱陽性表達，建議病理診斷醫師在中高倍物鏡下仔細判讀。

三、乳腺癌HER2低表達

乳腺癌HER2低表達患者具有潛在的靶向治療機會，因此，指南新增HER2低表達這一亞組。

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乳腺癌HER2免疫組化判讀更新

結合2021年底法國HER2檢測指南，HER2免疫組化判讀進一步更新。新版指南將HER2 1+及IHC2+/ISH-歸為HER2低表達，具體如下表：

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乳腺癌HER2原位雜交判讀

在我國，只有HER2免疫組化2+才進行FISH檢測。新版指南中，FISH結果只有低表達和陽性兩個類別，具體如下圖：

3

乳腺癌HER2低表達的AI評估

美國注冊醫師學會（CAP）對乳腺癌HER2表達進行了評估。此研究涵蓋了國際1452個實驗室，每個實驗室提供20個組織，由HER2 IHC0、1+或3+組成，不包括2+。3+一致性≥90%，0或1+一致性僅為74%。因此，乳腺癌HER2低表達檢測需進一步規范^[4]。

劉月平教授團隊在2022年USCAP年會上口頭報告指出，AI評估可提高HER2免疫組化0和1+判讀的準確性及一致性。

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乳腺癌HER2低表達異質性對臨床診療的影響

乳腺癌HER2低表達亞組中異質性明顯，那么臨床醫生拿到病理報告后，如何識別HER2蛋白表達的瘤內異質性？如何避免患者失去潛在靶向治療的機會？劉月平教授給出了以下幾點建議：

• 推薦在免疫組化結果中報告HER2染色細胞膜完整度、染色強度、浸潤腫瘤細胞的陽性百分比。

• 推薦多蠟塊HER2檢測。

• 推薦增加外對照，應包括陰性對照、1+、及擴增的3+對照。

• 推薦對于多發腫瘤，應對多個腫瘤進行HER2檢測，特別是針對不同的組織學類型和等級。

• 推薦對于活檢組織有異質性的標本（例：3+<50%/接近10%的閾值），應注意手術標本的HER2狀態。

• 推薦對于新輔助治療后患者（包括抗HER2治療），應重新評估HER2狀態，以確定潛在HER2低表達患者，從而為臨床提供新的治療決策。

• 推薦對于復發或轉移性乳腺癌患者再次進行HER2檢測，觀察HER2狀態是否發生改變（尤其是之前HER2陰性的患者）。

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乳腺癌HER2判讀中顯微鏡觀察技巧

HER2表達在膜，其表達強度在顯微鏡下直接體現為膜染色厚度。因此，劉月平教授推薦使用顯微鏡的倍數法則進行HER2判讀，不同評分推薦使用的物鏡倍數如下圖：

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乳腺癌HER2低表達腫瘤染色的可變性

不同的HER2試劑盒會導致HER2染色強度不同。例如，HER2 DAKO HercepTest顯示無染色（IHC 0）時，HER2 Ventana4B5克隆號可顯示>10%的腫瘤細胞弱-中度不完整膜染色（IHC1+）^[5]，這一差別直接影響患者的臨床治療決策。因此，劉月平教授強調做好針對不同克隆的一致性評價，加強質量控制，強調內外對照的設立。

四、國際乳腺癌工作組Ki67判讀指南

在考慮Ki67 lHC結果指導乳腺癌治療時，IKWG工作組給出的一致性的建議是：

• Ki67作為一個持續性變化的生物標志物，如何選擇Ki67的閾值至關重要：

Ki67 IHC在ER陽性、HER2陰性的T1-T2、N0-N1期患者，當Ki67≤5%或Ki67≥30%時可輔助判斷是否輔助化療及預測預后。

• Ki67 IHC在5%-30%范圍時觀察者間/實驗室間的變異較大，建議多基因檢測。

• 要有嚴格的質量評估保證和控制體系。確保分析的有效性。

為此，劉月平教授設計了Ki67比對卡示意圖，幫助病理醫師更好地判讀^[6]。

五、新增乳腺癌腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）評估

由于免疫療法在惡性腫瘤治療中大放異彩，腫瘤浸潤淋巴細胞評估的重要性得到廣泛認可。

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各大指南對于TILs評估推薦

• TILs評估與TNBC和HER2+乳腺癌預后顯著相關，IB級證據^[7]。

• 三陰性乳腺癌應常規診斷TILs（2019年StGallen， WHO乳腺腫瘤2019）^[8]。

• 建議30%做為界值用于1期TNBC輔助化療決策（EMSO 2021）^[9]。

• 推薦在PD-L1陽性晚期TNBC和HER2+乳腺癌中，以表達5%或10%TILs界值，定義“免疫富集”腫瘤（EMSO 2021）^[9]。

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TILs評估要點

乳腺浸潤性癌（未經新輔助治療）TILs評估指南要點如下：

• 推薦報告腫瘤區域間質部分TILs（%），即單個核細胞浸潤的面積占間質面積的百分比。

注意：間質TlLs的百分比是半定量參數，需要充分考慮淋巴細胞的分離生長模式。即“100%間質TILs”的概念中，單個淋巴細胞之間可以有空白區域。

• 僅評估單核細胞（淋巴細胞和漿細胞），不包括粒細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞。

注意：雖然越來越多的數據表明樹突狀細胞和巨噬細胞等其他單核細胞可能功能上有重要意義，但目前仍不建議對其進行定量評估。

• 推薦全面評估腫瘤區域的平均TILs，不要關注熱點區。

注意：推薦優先選擇完整腫物切片，活檢標本可用于新輔助治療前的評估。

• 推薦TILs作為一個連續參數加以評估。

• TILs應在浸潤性腫瘤邊界內進行評估。排除腫瘤邊界以外及DCIS和正常小葉周圍的TILs，排除腫瘤區的TILs，排除細胞碎片影、壞死、退變性膠原化以及以前的核心活檢部位。

注意：腫瘤浸潤性邊界定義為機體正常組織與癌巢邊界為中心的區域，范圍為1mm。

六、乳腺癌PD-L1判讀規范

三陰性乳腺癌（ TNBC）患者預后較差，一線治療往往以蒽環類和紫杉類藥物化療為主。近年來，在mTNBC患者中，免疫治療的地位越來越重要，尤其是PD-L1單抗，在不少臨床研究中都取得了不錯的成效。因此，指南強調了乳腺癌PD-L1判讀的規范。

1

PD-L1評分的納排標準及判讀公式

• 納排標準：

• 判讀公式：

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免疫治療臨床試驗的局限：未考慮TNBC分子異質性

劉月平教授指出，在所開展的免疫治療臨床實驗中，并未將TNBC按組織學亞型、分子分型細分，尤其是高級別化生性癌，其生物學行為接近肉瘤，大多數屬于免疫沙漠型（即免疫細胞遠離腫瘤細胞，微環境基本無免疫細胞）。

例如，劉月平教授及其團隊在2022年Modern Pathology雜志上發表的一篇關于乳腺化生性癌免疫檢測點抑制劑治療是否獲益的研究中指出，PD-L1在乳腺化生性癌上皮細胞中的表達更高，除了免疫細胞（IC）PD-L1之外，報告腫瘤細胞（TC）PD-1對化生性癌的評估很重要；并且，肉瘤成分的免疫原性低于癌成分，在臨床治療中要注意肉瘤成分對于預后的影響。上述表明TNBC組織學亞型、分子分型對于臨床免疫治療的影響。

七、強調新輔助治療后前哨淋巴結評估

pCR定義為原發灶無浸潤性癌且區域淋巴結陰性（ypT0/Tis ypNO），僅淋巴結內殘余腫瘤也不是pCR。基于此，指南更加強調淋巴結評估的重要性及規范性。其要點如下：

• 前哨淋巴結以2 mm的間隔切開并全部取材。

• 化療后對淋巴結進行術中評估的目的是識別淋巴結中的殘留病灶。

• 應注意淋巴結治療后組織反應，此時HE下若未發現腫瘤細胞殘留，建議進行細胞角蛋白免疫組化染色。

以上即為劉月平教授為我們帶來的《乳腺癌病理診斷指南更新要點》的專題報告七大要點。

參考文獻：

1.Wei Y， Ke X， Yu J， et al. Clinical and genomic analyses of neuroendocrine neoplasms of the breast. Modern pathology ：an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology， Inc. 2022；35（4）：495-505.

2.Allison KH， Hammond MEH， Dowsett M， et al. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer：ASCO/CAP Guideline Update. Journal of clinical oncology ：official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020；38（12）：1346-1366.

3.Schrodi S， Braun M， Andrulat A， et al. Outcome of breast cancer patients with low hormone receptor positivity：analysis of a 15-year population-based cohort. Annals of oncology ：official journal of the European Society for Medical Oncology. 2021；32（11）：1410-1424.

4.Strickler JH， Yoshino T， Graham RP， Siena S， Bekaii-Saab T. Diagnosis and Treatment of ERBB2-Positive Metastatic Colorectal Cancer：A Review. JAMA oncology. 2022.

5.Zhang H， Katerji H， Turner BM， Hicks DG. HER2-Low Breast Cancers. American journal of clinical pathology. 2022；157（3）：328-336.

6.Cai L， Yan K， Bu H， et al. Improving Ki67 assessment concordance by the use of an artificial intelligence-empowered microscope：a multi-institutional ring study. Histopathology. 2021；79（4）：544-555.

7.Loi S， Michiels S， Salgado R， et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer：results from the FinHER trial. Annals of oncology ：official journal of the European Society for Medical Oncology. 2014；25（8）：1544-1550.

8.Dieci MV， Radosevic-Robin N， Fineberg S， et al. Update on tumor-infiltrating lymphocytes （TILs） in breast cancer， including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ：A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Seminars in cancer biology. 2018；52（Pt 2）：16-25.

9.Loi S， Michiels S， Adams S， et al. The journey of tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker in breast cancer：clinical utility in an era of checkpoint inhibition. Annals of oncology ：official journal of the European Society for Medical Oncology. 2021；32（10）：1236-1244.

本文首發：醫學界病理頻道

本文作者：徐劍豪

報道專家：河北醫科大學第四醫院 劉月平教授

責任編輯：Sweet

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