全“例”以赴，愈煥新生｜阿伐替尼新輔助治療PDGFRA D842V突變胃GIST后獲得R0切除

PDGFRA外顯子18 D842V突變的胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）患者對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等藥物均不敏感，長期以來無藥可治。

2021年3月31日，阿伐替尼在中國上市，為這部分患者提供了有效的治療方法，同時推動了GIST驅動基因精準治療的新進程。

2021 CSCO GIST診療指南推薦阿伐替尼用于PDGFRA D842V突變的復發轉移性GIST患者的一線治療及原發性GIST患者的新輔助治療。

本期，醫脈通有幸邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院韓楊醫生，為大家分享一例阿伐替尼新輔助治療PDGFRA D842V突變GIST的循證醫學實踐經典病例，并邀請復旦大學附屬腫瘤醫院周燁教授進行精彩點評。

病史

患者男，38歲，因“上腹部脹痛半年余，阿伐替尼治療后”入院。患者半年余前無明顯誘因下出現上腹部脹痛，進食后加重，伴有乏力，于外院就診。2020.12.05外院腹部CT示右中腹塊狀物10.7*7.3 cm。外院PET/CT示右中腹腔內軟組織影伴FDG不均勻代謝增高，考慮為腫瘤性病變，間質瘤可能。之后患者來我院就診。

體格檢查

患者一般情況可，眼瞼、面部輕度浮腫，四肢無明顯浮腫；腹部輕度膨隆、無明顯壓痛反跳痛，右中上腹可觸及一個大小8cm左右的腫塊，質軟，邊界不清，活動性可；肛指（-）。

輔助檢查

• 2020.12.16我院腹部MRI示右中腹腔內腫塊，約10.4*6.8 cm，GIST可能。

• 2020.12.17我院超聲胃鏡探查胃隆起處，探及自幽門管第4層一直延伸至胃體后壁及小彎側巨大實性占位，考慮腹膜后占位（間葉來源腫瘤？）。

• 2021.12.28我院CT引導下穿刺活檢病理示GIST。免疫組化結果為腫瘤細胞CD117（+），DOG-1（+），CD34（+），SDHB（+）。

• 2021.01.14我院分子檢測結果發現PDGFRA基因第18外顯子呈突變型：c.2472C＞T（同義突變），c.2525A＞T（p.D842V）。

臨床診斷

胃GIST攜帶PDGFRA基因第18外顯子D842V位點突變。

治療經過

• 2021.02.10患者門診，建議患者口服阿伐替尼治療，但是患者當時因經濟原因拒絕。

• 2021.03.20患者外院復查腹部CT顯示右中腹腫塊，大小增至13 cm。患者再次來我院就診，于2021.04起口服阿伐替尼300 mg，qd。

• 阿伐替尼治療2個月后（2021.06.21），我院復查CT示右中腹腔GIST，腫塊大小約9 cm。之后，繼續口服阿伐替尼。

• 阿伐替尼繼續治療1個月后（2021.07.30），我院復查CT示右中腹腔內腫塊較前相仿，約8.6*4.8cm。

• 綜合評估腫瘤退縮和身體一般情況后，于2021.07.31起停用阿伐替尼1個月后擬行手術治療。

• 2021.08.25我院復查腹部增強CT顯示右中腹腔內腫塊大小較前相仿，基本沒有變化，綜合評估后于2021.08.31在全麻下行胃腫瘤切除術，并對手術標本進行病理檢查。

圖1 患者阿伐替尼治療前和治療后病理對比（低倍和高倍放大圖）

A：HE染色；B：免疫組化CD34染色；C：免疫組化CD117染色；D：免疫組化DOG1染色；E：免疫組化SDHB染色

圖2 患者阿伐替尼治療前和治療后腫瘤最大直徑影像對比

左圖：阿伐替尼治療前，2021年03月外院腹部CT影像；

右圖：阿伐替尼治療3個月后，2021年7月我院腹部CT影像

病例分析

該患者經穿刺活檢病理診斷為GIST（圖1），腫瘤體積巨大，分子檢測明確為PDGFRA基因第18外顯子D842V突變。由于研究表明，PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST，對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等TKI藥物均不敏感。

同時，阿伐替尼已在中國上市，獲批用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的GIST。而且，最新版CSCO GIST診療指南推薦阿伐替尼可用于原發性GIST患者的新輔助治療。因此，結合患者特征和指南推薦意見，給予患者阿伐替尼新輔助治療。

治療前患者腫瘤大小13cm, 阿伐替尼治療2個月后，腫瘤大小退縮至9cm，治療評估為部分緩解（partial response, PR）。繼續治療1個月，腫瘤大小沒有明顯縮小（圖2）。

參考既往在GIST的術前新輔助治療應用伊馬替尼的經驗，對于療效的評估，若前后二次CT檢查腫瘤大小無變化，即提示腫瘤退縮達到最大療效，可外科評估是否適宜手術治療，故考慮此患者的腫瘤退縮已達到最佳，可考慮進行手術干預。

該患者在2021.8出現2級的中性粒細胞下降，同時血紅蛋白也有下降的趨勢，從治療前的157g/L降至122g/L。考慮阿伐替尼的療效可能已經達到最大化，再結合患者服藥后不良反應等，決定予以停藥后行外科手術治療。

停藥1個月后再次復查CT，腫瘤大小沒有變化。遂于2021.08.31在全麻下行胃腫瘤切除術，手術順利，腫瘤完整切除沒有破裂出血。相比治療前穿刺活檢病理，阿伐替尼治療后手術標本病理提示腫瘤細胞數量明顯減少，細胞核明顯變小、淡染，增殖活性明顯減低，進一步證實阿伐替尼的顯著療效（圖1）。

術后予以禁食，抗炎補液對癥支持治療，術后7天出院。出院3周后，患者來門診隨訪復查，無腹痛腹脹等不適，一般情況可，復查腹部CT未見明顯異常，未予以阿伐替尼術后輔助治療，建議患者每3個月定期隨訪復查CT。末次隨訪時間為2022.1.7，行CT檢查無復發跡象。

韓楊醫生

復旦大學附屬腫瘤醫院主治醫師、外科學博士。本科、碩士、博士畢業于上海交通大學，畢業后于復旦大學附屬腫瘤醫院胃外科工作，現主要從事胃癌及胃腸間質瘤診斷和治療的相關臨床和基礎研究。

基于患者特征選擇合適的治療藥物，才能給GIST患者帶來更大的生存獲益。本病例為PDGFRA D842V突變GIST患者，既往對于這類患者缺乏有效的治療藥物。阿伐替尼是首個針對PDGFRA D842V突變GIST的高效且安全的新型靶向藥物，NAVIGATOR研究結果顯示，阿伐替尼治療PDGFRA D842V突變患者的客觀緩解率（ORR）高達91%。

阿伐替尼在中國上市后解決了國內PDGFRA D842V突變GIST患者的治療困境，為該類患者帶來新的曙光。目前，國內指南推薦阿伐替尼可用于PDGFRA D842V突變晚期GIST患者的一線治療以及原發性GIST患者的新輔助治療。

由于該患者腫瘤體積巨大，腫瘤最大徑13cm，術前評估可能需要行聯合臟器切除，血供豐富，術中易出血、破裂，可能造成醫源性播散，因此符合術前新輔助治療的適應證，故阿伐替尼為該患者優選治療藥物。

事實也證明，術前新輔助應用阿伐替尼治療，顯著減小腫瘤體積至8.6*4.8cm，避免了聯合臟器切除，為患者成功獲得R0切除創造條件，同時降低了腫瘤活性，降低了醫源性播散的可能。

值得一提的是，該患者之所以能獲得恰當治療和良好預后，是因為在初診時即進行了基因檢測。現有獲批的治療GIST的其他一線靶向藥物對PDGFRA D842V突變GIST幾乎無效，若盲目地選擇無效的靶向藥物，反而會使得腫瘤在靶向藥物治療時進一步增大，進而喪失R0切除的機會。

所以，在進行靶向藥物前進行基因檢測可以避免患者因接受無效治療而錯過最佳的治療時機。阿伐替尼不僅提供了一種高效、安全的治療手段，而且開啟了基于基因分型的GIST精準治療的新時代，臨床實踐中希望大家能夠重視GIST基因檢測，為患者進行規范化精準治療，讓阿伐替尼真正惠及到中國GIST患者。

周燁教授

• 復旦大學附屬腫瘤醫院胃外科副主任

• 中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會常委

• CSCO胃腸間質瘤專家委員會委員

• 中國醫師協會外科醫師分會胃腸間質瘤診療專業委員會委員

• 中國醫師協會外科醫師分會MDT專委會青年委員會委員

• 上海市抗癌協會遺傳性消化道腫瘤專業委員會常委

• 中國慈善總會GIPAP項目GIST專家委員會委員

• 中國癌癥基金會索坦英立達患者援助項目專家組成員

• 參與多項胃癌和胃腸間質瘤的國際多中心臨床研究；獲得中國抗癌協會科技三等獎，上海醫學會科技進步三等獎，重慶市科學技術一等獎；發表胃癌及胃腸間質瘤的中英文文章70余篇

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