尿路上皮癌在我國的發病率并不算是很低，由于早期癥狀較為明顯，很多尿路上皮癌的病人有手術機會，但其中肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌病理分期靠后，惡性程度高，仍有超過50%的病人會出現術后復發[1]。大型全球三期臨床試驗CheckMate -274研究數據表明，相比對照組，PD-1抑制劑納武利尤單抗用于肌層浸潤性尿路上皮癌輔助治療，可讓病人的中位無病生存期（DFS）翻倍。基于這一研究成果，O藥獲批單藥用于接受根治性切除術后伴有高復發風險的尿路上皮癌患者的輔助治療，也成為這個領域首個且唯一的輔助免疫療法。

借此契機，癌度有幸采訪了到復旦大學附屬腫瘤醫院副院長葉定偉教授，為我們解讀此次O藥新適應癥獲批對中國尿路上皮癌治療發展的意義。

尿路上皮癌及其治療現狀

很多時候，大家會將尿路上皮癌等同于膀胱癌，但是二者并非是對等關系。在膀胱癌中，尿路上皮癌是最常見病理類型，大約90%的膀胱癌為膀胱尿路上皮癌[2]。同時，尿路上皮癌也可以發生在泌尿道的其他部位，比如輸尿管和腎盂等。但發生在膀胱的尿路上皮癌最為常見。

2020年，我國新發膀胱癌病例數約為8.57萬[3]，膀胱癌比較常見于男性，主要的致病風險因素是吸煙和長期接觸化學產品。血尿是膀胱癌的最常見癥狀，80%-90%的病人以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首個癥狀，此外還可能有尿頻、尿急和尿痛等癥狀[4]。

對于膀胱癌的分期和預后判斷基于腫瘤浸潤深度及轉移情況，主要可以分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。其中25.2%的膀胱癌屬于肌層浸潤性膀胱癌，往往具有進展快，容易復發和轉移，惡性程度高和致死率高等特點[5]。在這一群體中，已經發生轉移的患者，5年生存率最低僅5%-20%；而即使在確診時未轉移，術后往往仍有50%的病人發生轉移，其中40%的病人在5年內去世[1]，患者生存質量堪憂。

葉定偉教授介紹：“為了降低術后復發的風險，傳統輔助治療措施是進行含順鉑的聯合化療，但約50%的患者無法耐受順鉑[6]，患者預后和生活質量較差。之前支持常規術后輔助治療的隨機III期臨床研究證據仍有限，這個治療領域急切呼喚新的治療措施和理念。”

PD-1藥物震撼登場，全球臨床試驗證實療效

CheckMate -274研究是一項隨機、雙盲、多中心的全球三期研究，共納入包括中國大陸患者在內的709名患者。這些病人按照一比一的比例隨機分組，治療組病人每2周接受一次PD-1抑制劑納武利尤單抗（靜脈注射240毫克），對照組病人則是使用安慰劑。

治療結果是讓人欣喜振奮的，最新的研究隨訪數據顯示，納武利尤單抗組患者的中位無病生存期（DFS）為安慰劑對照組的兩倍，達到22.0個月（對照組為10.9個月），疾病復發或死亡風險降低30%[7]。

（圖1、ITT人群的DFS）

此外，納武利尤單抗在次要研究終點和探索性終點結果中也顯示出具有臨床意義的療效改善：接受納武利尤單抗一年輔助治療的患者中位尿路外無復發生存期（NUTRFS）近兩倍于對照組（分別為26.0個月和13.7個月）；中位無遠處轉移生存期（DMFS）較對照組延長近一年（分別為41.1個月和29.2個月）[8]。

另外，納武利尤單抗的安全特征與該藥在其他實體瘤臨床研究中觀察的一致。

（圖2、ITT人群的NUTRFS和DMFS）

葉定偉教授表示：“CheckMate -274研究是全球首個且目前唯一證實免疫療法輔助治療肌層浸潤性尿路上皮癌，顯著降低患者疾病復發風險的III期臨床研究。如今納武利尤單抗帶來了全新的治療選擇，這意味著眾多中國患者有望在手術之后受益，也標志著中國泌尿系統腫瘤輔助治療進入免疫治療時代。”

新年新氣象，讓更多中國病人受益

在中國，肌層浸潤性尿路上皮癌中最常見的亞型是浸潤性膀胱尿路上皮癌，基于CheckMate -274研究成果，在肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的亞組人群中，納武利尤單抗組的中位無病生存期（mDFS）為25.8個月，而對照組是9.4個月，兩組病人的中位無病生存期差了近3倍。納武利尤單抗同時可使疾病復發或死亡風險降低39%[7]。

（圖3、MIBC人群的DFS、NUTRFS和DMFS）

葉定偉教授指出：“CheckMate -274研究對于MIBC亞組的探索性分析結果表明，納武利尤單抗可為中國眾多高危MIBC患者輔助治療帶來獲益。隨著此次獲批，未來納武利尤單抗有望成為該領域輔助治療的標準治療方案。”

另一個好消息是，伴隨這次O藥尿路上皮癌適應癥獲批，中國癌癥基金會（CFC）已宣布將新適應癥納入了“歐狄沃患者援助項目”中。關于援助項目的具體申請方式，有需要的患者和家屬可以前往中國癌癥基金會官網 (http://www.cfchina.org.cn/)或關注援助項目的官方微信公眾號——“中國癌癥基金會歐狄沃項目”，獲取更多信息。

2023年開始了，得益于O藥的這一利好消息，又一個癌癥病人群體等到了希望。

參考文獻：

1、Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016.

2、中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南，2019：31.

3、GLOBOCAN2020. https://gco.iarc.fr/today/.

4、中華醫學會泌尿外科學分會. 中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南 2019版[M].2019:37.

5、MARCOS-GRAGERA R, MALLONE S, KIEMENEY L A, et al. Urinary tract cancer survival in Europe 1999-2007: results of the population-based study EUROCARE-5［J］. Eur J Cancer, 2015, 51(15): 2217-2230.

6、Freshwater T, et al. Am J Clin Oncol. 2019 Oct;42(10):802-809

7、Johannes Alfred Witjes, Dean F. Bajorin, Matthew D. Galsky, Results for patients with muscle-invasive bladder cancer in the CheckMate 274 trial ASCO 2022 Abstract Number 4585

8、Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Disease-free survival with longer follow-up from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab in patients who underwent surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma. Presented at: 22nd Annual Meeting of the Society of Urologic Oncology; December 1-3, 2021; Orlando, FL. Poster 175.

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