研究速遞｜LASER301研究結果公布，Lazertinib或為EGFR突變局部晚期NSCLC患者提供更多治療選擇

隨著針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向治療不斷取得突破，EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存時間得到了顯著的延長。近期，一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ期LASER301研究發表于Journal of Clinical Oncology（2023 IF=45.3），探索了靶向治療藥物Lazertinib對比吉非替尼治療未經治的EGFR突變（外顯子19缺失[ex19del]/L858R）局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性，醫脈通編輯整理如下。

研究背景

NSCLC約占肺癌的85%，通常由EGFR突變驅動，其中最常見的是ex19del或外顯子21 L858R突變。這些基因突變的患者使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療的療效通常更佳。近年來，隨著第一、二代TKI藥物步入臨床中，改變了EGFR突變晚期NSCLC的治療模式，但由于其耐藥性，第三代TKI藥物應運而生，并顯示出較好的療效。

Lazertinib是一種有效、具有中樞神經系統（CNS）穿透力、選擇性的第三代EGFR-TKI，可同時靶向EGFR T790M和EGFR敏感突變。I/II期LASER301的結果顯示，Lazertinib用于第一/二代EGFR-TKI治療進展的T790M陽性晚期NSCLC患者二線治療時，客觀緩解率（ORR）為55%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，中位總生存期（OS）為38.9個月，LASER201一線治療隊列中，Lazertinib單藥的ORR為70%，中位PFS為24.6個月。此次LASER301研究（NCT04248829）更新了結果，評估了Lazertinib對比吉非替尼治療未經治的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性。

研究方法

隨機、雙盲、多中心Ⅲ期LASER301研究評估了Lazertinib（240mg，po，qd）對比吉非替尼（250mg，po，qd）治療未經治的EGFR突變（ex19del/L858R）局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性。關鍵入組標準包括組織活檢結果為TKI敏感性相關的2種常見EGFR突變中的≥1種（ex19del，L858R）的，未經治的局部晚期或轉移性NSCLC患者；主要排除標準包括有癥狀和不穩定的腦轉移患者（若無癥狀和穩定的腦轉移患者在隨機入組2周前完成放療或手術且未接受類固醇治療，則符合入組標準）。符合標準患者隨機（1:1）入組接受Lazertinib（240mg/d，如果因毒性限制，可減少至160mg/d）或吉非替尼（250mg/d），按EGFR突變類型（ex19del，L858R）等分層。治療持續到疾病進展或要求停止治療。主要研究終點為根據實體瘤反應評估標準（RECIST）v1.1的研究者評估的PFS。次要終點包括OS、ORR、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究結果

2020年2月至2021年9月，研究共篩查了亞太和歐洲13個國家96個中心的680例患者。截至2022年7月29日，該研究共納入393例患者，并隨機分組（全分析集；圖1）。所有隨機患者均接受了≥1次的研究治療。Lazertinib和吉非替尼的藥物暴露中位持續時間分別為15.1個月和10.9個月。數據截止時，Lazertinib組55%患者仍在接受治療，吉非替尼組為24%。中位隨訪時間分別為20.5（四分位間距[IQR]，15.2-23.3）個月和20.6（IQR，15.6-26.0）個月。兩治療組間的人口統計學和基線疾病特征是平衡的（表1）。

圖1 入組流程圖

表1 患者基線特征（全分析集，N=393）

結果顯示，數據截止時，Lazertinib組92例（47%）和吉非替尼組147例（75%）患者發生了疾病進展或死亡。Lazertinib組患者的中位研究者評估PFS明顯長于吉非替尼組（20.6 vs 9.7個月；HR，0.45；95%CI，0.34-0.58；P<0.001；圖2）。在所有預設亞組中，Lazertinib與吉非替尼具有一致的PFS獲益。在亞洲患者中，中位PFS也為20.6個月和9.7個月（HR，0.46；95%CI，0.34-0.63），而Lazertinib組的非亞洲患者的PFS未達到（HR，0.38；95%CI，0.23-0.64）。對于ex19del患者，Lazertinib組與吉非替尼組的中位PFS分別為20.7個月與10.9個月（HR，0.46；95%CI，0.33-0.65）；對于L858R患者，中位PFS分別為17.8個月與9.6個月（HR，0.41；95%CI，0.27-0.62）。在基線腦轉移患者中，Lazertinib組與吉非替尼組的中位PFS分別為16.4個月和9.5個月（HR，0.42；95%CI，0.26-0.68）；對于無腦轉移患者，中位PFS分別為20.8個月和10.9個月（HR，0.44；95%CI，0.32-0.60；圖3）。

圖2 兩組患者的PFS

圖3 各亞組的PFS

此外，兩組的ORR（研究者評估）與DCR相似，治療組之間無顯著性差異（ORR比值比為0.99；95% CI，0.62 -1.59，P=0.973；DCR比值為1.00；95%CI，0.43 -2.30；P=0.922）；而Lazertinib組的中位DoR較長（19.4 vs 8.3個月）（表2，圖4）。中期分析時，OS數據尚不成熟（成熟度為29%）。Lazertinib組在18個月和24個月的OS分別為80%和66%，而吉非替尼組分別為72%和58%（表2，圖5）。

表2 療效終點

圖4 兩組患者的DoR

圖5 兩組患者的OS

在安全性方面，兩組中出現治療期間出現不良事件（TEAE）的頻率相似（表3），Lazertinib耐受性良好。Lazertinib組發生了26%和5%的嚴重不良事件（AE）和嚴重治療相關AE（TRAE），吉非替尼組分別為25%和5%。Lazertinib和吉非替尼組中引起AE最常見的原因（與治療有或無關）分別為感覺異常（39%，7%）、皮疹（36%，37%）、瘙癢（27%，18%）和腹瀉（26%，39%）。Lazertinib組丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）分別升高了15%和11%，吉非替尼組分別升高了30%和26%。Lazertinib組5例（3%）和吉非替尼組3例（2%）患者發生了間質性肺病（ILD；包括肺炎）。

對于任何≥3級的TEAE，兩治療組間無顯著差異（Lazertinib組80例[41%] vs 吉非替尼組84例[43%]患者）。兩個治療組均有2例（1%）患者出現≥3級的校正的Q-T間期（QTc）延長，但沒有觀察到臨床相關的左心室射血分數下降。Lazertinib組11例（6%）患者發生致命性AE（3例死亡事件[未進一步說明]，自殺、ILD、原發部位不明的惡性腫瘤、肺炎、吸入性肺炎、呼吸衰竭、敗血癥和感染性休克各1例）；吉非替尼組7例（4%）患者發生致命AEs（3例死亡事件，誤吸、肺孢子蟲肺炎、肺栓塞和疑似新冠肺炎各1例）。其中，1例致命性AE可能與研究治療有關（ILD；Lazertinib組）。

Lazertinib組分別發生了34%、21%和10%的TEAE導致用藥劑量中斷、減少和停藥，吉非替尼組分別為32%、11%和9%。Lazertinib組和吉非替尼組分別有6%和8%的患者發生了相關TEAE導致停藥事件。Lazertinib組最常導致劑量減少的TEAE是感覺異常（6%）、腹瀉（2%）和黃斑丘疹（2%），吉非替尼組為皮疹（4%）、ALT升高（3%）和AST升高（2%）。劑量減少后，感覺異常的嚴重程度減輕。

表3 兩組患者出現的AE

研究結論

在EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療中，與吉非替尼相比，Lazertinib表現出顯著的療效改善，且安全性可控。