2023WCLC摘要發布！MET外顯子14跳躍突變NSCLC領域有何亮點?

背景：賽沃替尼是一種強效且具有高度選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑，對MET外顯子14（METex14）突變的NSCLC患者具有初步療效。這項IIIb期研究旨在評估賽沃替尼治療METex14突變晚期或轉移性NSCLC的療效、安全性和耐受性。

方法：這是一項單臂、多隊列、多中心、開放標簽的IIIb期研究。晚期或轉移性初治METex14突變NSCLC患者納入隊列2（1L），每21天接受賽沃替尼 QD 600 mg（體重≥50 kg）或400 mg（體重<50 mg）治療。主要終點是經獨立審查委員會（IRC）根據RECIST 1.1評估的總體緩解率（ORR）。次要終點主要包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、至緩解時間（TTR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。在此，研究者報告隊列2的結果，該隊列納入了至少隨訪6個月或治療結束后的所有患者。

結果：在數據截止日期（2022年12月13日）時，87例患者納入隊列2，具有以下主要基線特征：中位年齡70歲；男性占58.6%；ECOG評分為1占81.6%；腺癌占80.5%；肺肉瘤樣癌占8.0%；入組時臨床IV期占88.5%；腦轉移占11.5%。中位治療時間為8.02個月（范圍：0.4，14.5）。

在可評估的患者中（ n=84，至少有一次基線后腫瘤評估），IRC評估的ORR為59.5%（50/84，95%CI：48.3%，70.1%），這50例患者獲得部分緩解，DCR為95.2%（95%CI：88.3%，98.7%）。

在全分析集（N=87）中，根據IRC的評估，中位DOR未達到，中位TTR為1.4個月（95%CI：1.4，1.5）；中位PFS隨訪時間為8.3個月，中位PFS為12.6個月（95%CI：8.5，-），6個月PFS率為76.2%（95%CI：65.2%，84.1%），12個月PFS率為61.0%（95%CI：47.7%，71.8%）；中位OS隨訪時間為9.7個月，但中位OS未達到。

86例患者（98.9%）報告至少發生了一次治療急性不良事件（TEAE），67例患者（77.0%）發生了≥3級的TEAE。85例患者（97.7%）發生了治療相關性不良事件（TRAE），其中58例患者（66.7%）TRAEs≥3級，最常見的（≥5%）TRAEs為肝功能異常（21.8%）、丙氨酸轉氨酶升高（16.1%）、天冬氨酸轉氨酶升高（13.8%）、低鉀血癥（5.7%）、周圍水腫（5.7%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（5.7%）。

結論：賽沃替尼一線治療METex14突變NSCLC顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的安全性，提示賽沃替尼一線治療對這一患者群體具有潛在的應用價值。臨床試驗信息：NCT04923945。

OA21.04

Amivantamab在MET外顯子14突變晚期NSCLC患者中的應用：來自CHRYSALIS研究的結果

背景：Amivantamab是一種具有免疫細胞導向活性的雙特異性表皮生長因子受體（EGFR）/間充質上皮轉化因子（MET）抗體，已被批準用于接受鉑類藥物為基礎的化療后進展的伴有EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC。在先前的報道中，Amivantamab原發性METex14晚期NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，其安全性與CHRYSALIS（NCT02609776）人群一致（Krebs JCO 2022;40:16,9008）。在此，研究者更新了CHRYSALIS研究中擴大METex14患者人群的結果。

方法：CHRYSALIS是一項正在進行的評估Amivantamab治療晚期NSCLC的I期研究，納入了疾病進展或已停止當前標準治療的原發性METex14患者。入組患者在治療前4周（周期1周）接受Amivantamab單藥治療，按獲批劑量（1050 mg，< 80 kg或1400 mg，≥80 kg）每周1次，此后每兩周1次。研究者使用RECIST v1.1評估治療反應。在基線、治療期間和治療結束時收集循環腫瘤DNA（ctDNA）用于探索性耐藥譜分析。

結果：截至2023年2月22日，97例原發性METex14患者接受Amivantamab治療，并且至少有一次基線后腫瘤評估或因任何原因中斷治療。入組中位年齡為70歲（范圍：43-88歲），54%為女性，48%為亞洲人，39%為白人，14%有基線腦轉移。中位隨訪時間為7.9個月；16例為初始患者，28例為既往接受過治療但沒有使用過MET抑制劑的患者，53例為既往使用過MET抑制劑的患者。

整體人群的ORR為33%，初治患者ORR為56%，既往未使用過MET抑制劑患者的ORR為46%，既往使用過MET抑制劑患者的ORR為19%。在32例應答者中，中位DOR為11.2個月（95%CI，4.3-19.1），14例患者的DOR≥6個月，15例患者正在治療。在49例病情穩定的患者中，除1例外，其他所有患者的腫瘤體積均減少。總體臨床受益率（CBR）為69%，初治患者為88%，既往未使用過MET抑制劑患者為64%，既往使用過MET抑制劑患者為66%。

最常見的TEAEs為皮疹（76%）、輸液相關反應（72%）和甲溝炎（45%）。41例（42%）患者發生了3級以上嚴重TEAEs，19例（20%）與治療相關。治療相關劑量中斷、減少和停藥分別發生于24例（25%）、11例（11%）和8例（8%）患者中。導致治療中斷的≥3級不良事件為肺炎、輸液相關反應、外周水腫和呼吸困難（各有1例）。會議期間將公布ctDNA耐藥模式的分析以及最新療效數據。

結論：Amivantamab在原發性METex14 NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，包括既往接受MET抑制劑治療失敗的患者。安全性與之前報道的Amivantamab在EGFR突變NSCLC中的一致。

OA21.05

Tepotinib+奧希替尼治療1L奧希替尼進展后伴有MET擴增的EGFR突變NSCLC：INSIGHT 2

背景：奧希替尼一線治療后出現MET擴增（amp）的EGFRm NSCLC患者存在較大的未滿足的治療需求，Tepotenib（MET TKI）聯合奧希替尼在這類患者中的療效令人鼓舞。在此，研究者報告了INSIGHT 2（NCT03940703）研究中隨訪時間≥9個月患者接受Tepotenib聯合奧希替尼的療效（數據截止時間：2023年3月28日）。考慮到亞洲地區EGFRm NSCLC的發病率較高，該研究還公布了亞洲患者的結果。

方法：在這項開放標簽的II期臨床研究中，1L奧希替尼治療后出現METamp的EGFRm NSCLC患者接受tepotinib 500 mg （450 mg活性部分）+奧希替尼80 mg治療，每天一次。通過組織活檢（TBx）FISH（MET基因拷貝數≥5和/或MET/CEP7≥2）和/或液體活檢（LBx）NGS（MET血漿GCN≥2.3；Archer^?）集中檢測MET擴增。主要研究終點是IRC評估的FISH⁺METamp患者的ORR。次要研究終點包括DOR、PFS和OS。所有接受≥1劑聯合用藥的患者均報告了安全性。

結果：481例篩查患者中共有128例接受了tepotinib+奧希替尼治療[平均年齡61歲（20-84歲），57.8%為女性，61.7%為亞洲人，67.2%從未吸煙，72.7%為ECOG PS 1]。

在98例FISH⁺METamp患者中，ORR為50.0%（95%CI：39.7，60.3）。中位（m）DOR為8.5個月（95%CI：6.1，ne），mPFS為5.6個月（95%CI：4.2，8.1）。

76例接受tepotinib+奧希替尼治療的患者來自亞洲。其中52例FISH⁺METamp患者ORR為59.6%（95%CI：45.1，73.0），mDOR為7.3個月（95%CI：4.7，ne），mPFS為6.9個月（95%CI：5.4，8.4）。

在128例接受tepotinib+奧希替尼治療的患者中，最常見的TRAEs為腹瀉（63例患者，49.2%；1例≥3級[0.8%]）、外周水腫（52例患者，40.6%；6例≥3級[4.7%]）。27例患者減少了tepotinib劑量（21.1%），4例患者減少了奧希替尼劑量（3.1%）。13例（10.2%）患者因TRAE而停止治療，最常見的原因是肺炎（6例，4.7%）。亞洲患者聯合治療的安全性相似。

結論：Tepotinib+奧希替尼在接受一線奧希替尼治療后確認METamp的EGFRm NSCLC患者中療效持久，安全性可控，特別是在亞洲患者中。Tepotinib+奧希替尼可為這一高需求人群提供一種潛在的去化療的口服靶向治療方案。