Nature重磅！免疫大軍再添戰將，新型抗癌療法曙光初現

近年來，免疫療法顯示出治療癌癥的巨大潛力和希望。但是到目前為止，這種方法僅對所有癌癥中約20％的患者有效，而對于致死率非常高的胰腺癌幾乎也是無效的。研究人員一直在努力探索探索讓免疫治療適用于更多患者的方式。

Nature重磅！免疫大軍的新戰將-先天淋巴細胞

免疫檢查點抑制劑的作用機制是作用于T細胞表面的PD-1，“釋放了這些細胞的剎車”，促使它們重新試別腫瘤，對腫瘤發動攻擊。經過大量的研究，研究人員發現，檢查點抑制劑對那些腫瘤微環境中存在T細胞的患者中效果最好，這樣，免疫檢查點抑制劑才能到達腫瘤，釋放T細胞的殺傷功能，發揮更大的功效。

目前的免疫檢查點抑制劑通過使免疫T細胞（橙色）破壞癌細胞（黃色）而獲得成功。研究人員發現，用藥物靶向不同的免疫細胞可以動員T細胞更有效地對抗腫瘤。圖片來源：紀念斯隆·凱瑟琳癌癥中心

而這其中最大的問題是大多數腫瘤中沒有足夠的T細胞。這也是免疫檢查點雖然取得了備受矚目的突破，適用于多種實體瘤，卻不能對大部分腫瘤患者起效的原因之一。

近日，美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心的研究人員發表在國際知名期刊《Nature》的一項新研究有望突破這一長久以來的瓶頸。

研究人員最新發現，在不同的組織中存在一種稱為先天淋巴樣細胞（ILC，也稱為固有免疫細胞）的免疫細胞，在正常的靜止狀態下似乎只有輕微的抗腫瘤作用，但是用藥物激活ILC，就可以動員T細胞縮小胰腺癌腫瘤。研究人員認為這標志著新的免疫療法即將出現。

先天淋巴細胞是如何發揮抗癌功效的？

先天淋巴樣細胞是人體先天免疫系統的一部分，但是發現的比較晚，剛在10年前被發現，因此它們一直沒有成為免疫療法研究的重點。

發表在Nature的文獻報道，與正常器官相比，胰腺腫瘤細胞中竟然存在大量亞型為ILC2（固有淋巴細胞Ⅱ型）的免疫細胞，并且胰腺癌患者的壽命和腫瘤中存在ILC2的多少成正相關，這表明ILC2可能具有抗癌功能。研究人員在小鼠中進行測試發現，去除了ILC2會導致小鼠胰腺腫瘤生長更快。

而如何激活體內ILC2的抗癌功效是研究人員亟待解決的問題。

終于，研究人員發現在ILC2表面存在著一種受體，相當于是讓他們啟動與否的開關，而用一種稱為白介素33（IL-33）的蛋白質就可以激活ILC2s，使它們和T細胞同時擴增，使腫瘤縮小。研究同時發現IL-33不會使沒有ILC2的小鼠體內的腫瘤縮小，這證明ILC2是介導這種作用的關鍵細胞。

那么如何讓ILC2發揮更大的抗腫瘤作用呢？

研究人員進一步發現，當被IL-33激活時，ILC2在其表面表達一種重要的關卡蛋白，稱為PD-1。這表明用IL-33治療小鼠可能會使胰腺腫瘤重新對PD-1檢查點抑制劑敏感。

果然，當研究人員將IL-33加上PD-1抑制劑同時給予小鼠時，腫瘤大大縮小。通過添加IL-33激活ILC2似乎是PD-1檢查點抑制劑有效抵抗小鼠胰腺腫瘤的關鍵。

因此，研究人員正在加緊開發一種可以激活人類ILC2的藥物，與目前最具治療前景的免疫療法一起使用。這可能是一種敏化通常對PD-1 檢查點抑制劑無反應的癌癥的方法。

我們期待研究人員能盡快進行更深入的研究，真正的讓免疫療法成為各類癌癥的“終結者”。

如何讓免疫治療更有效？全世界研發進展一覽

實際上越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統攻擊腫瘤，這已經成為癌癥治療的焦點。例如，不同形式的免疫療法 – 檢查點阻滯劑，癌癥疫苗和CAR T細胞 – 已經在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了前所未有的成功，并延長了癌癥患者（如黑素瘤）的生命。

然而，我們的免疫系統是如此復雜神秘，目前的免疫療法只是冰山一角，只能幫助少數患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應。因此，全球研究的重點是了解免疫療法起作用或失敗的機制，以及如何改進以達到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。

Rossy查了一些文獻，列出了一些國際上關于如何讓免疫治療起效的研究分享給大家，希望增加大家戰勝癌癥的信心。

01

讓PD-1更有效的新方法，樹突細胞成為最佳助力

麻省總醫院（MGH）研究人員領導的研究小組發現，要想使PD-1治療成功，需要CD8 + T細胞（已被認為是主要治療靶點）和樹突狀細胞（T細胞反應的關鍵激活劑）之間的相互作用。這項研究將在Immunity雜志上發表。

• 有效的抗PD-1反應需要產生IL-12（白細胞介素-12）的樹突細胞
• 抗PD-1通過CD8 + T細胞 產生的IFN-γ（干擾素-γ）可以間接激活IL-12

一直以來，大家認為只要有了PD-1就能夠阻止癌細胞逃過T細胞的追殺。

最近的研究發現與PD-1抗體結合的T細胞必須收到樹突狀細胞指令才發揮抗腫瘤作用。研究者還發現增強PD-1抗體抗腫瘤效果的聯合治療方法，且這種聯合治療能使小鼠保持對腫瘤的免疫記憶，防止腫瘤復發。(Immunity. 2018 Dec 18;49: 1148-1161.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.09.024)

原文鏈接：首次證實！讓PD-1更有效的新方法被揭示！樹突細胞成為最佳助力！

02

免疫治療要看“溫度”，“冷”腫瘤和“熱”腫瘤之殤

近年的研究已經正式，除了病理學和基因類型的不同，腫瘤還有“冷”“熱”之分。熱腫瘤就是一塊腫瘤組織取下來，拿到顯微鏡底下仔細看，發現在癌細胞的周圍和附近，已經聚集了不少免疫細胞：比如，T細胞、B細胞、巨噬細胞等，冷腫瘤就是腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞。

Dana-Farber總裁兼首席執行官Laurie H. Glimcher博士說迄今為止只有八種癌癥是’熱’的。“即使在這些患者中，也只有少數患者能從中獲益。”通常認為炎性的癌癥包括膀胱癌，頭頸部腫瘤，腎癌，肝癌，黑色素瘤和非小細胞肺癌，以及稱為高度微衛星不穩定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤是“熱”腫瘤。

而免疫治療通常對“熱”腫瘤更有效。因此，找到讓“冷”腫瘤變“熱”的方法也可以讓免疫治療起效。

1.病毒聯合PD-1，62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％！

在一項小型臨床試驗中，將一種感染癌細胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后，患者接受了檢查點抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）。病毒和檢查點阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％; 這些比率高于單獨使用病毒治療或檢查點抑制劑治療。并且沒有意外的副作用。

而根據研究人員的調查，起效的原因是病毒感染重新編程了最初患者冷腫瘤的微環境。病毒攻擊使腫瘤發炎，吸引免疫抗原呈遞細胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細胞。這項戰略是否可以在更大范圍內發揮作用？目前，正在第3階段臨床試驗中進行測試。同時，研究人員也試圖通過給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱，這也有助于將免疫細胞帶入腫瘤微環境。

2.放療聯合免疫療法

一些放療專家的研究表明放射治療可以加強檢查點抑制劑產生的免疫反應。“在某些情況下，放射療法可以激活免疫系統。

一項在美國進行的臨床試驗，正將放射療法與檢查點抑制劑durvalumab和tremelimumab結合用于肺癌和結直腸癌患者，來觀察是否會有更好的治療效果。

3.新型癌癥疫苗聯合PD-1，強烈的抗腫瘤反應使大部分受試者腫瘤消失！

針對患者特異性腫瘤新抗原的個性化癌癥治療疫苗表明，它可以在手術后復發風險高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應答。

Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫學博士領導，在2017年報告了六名接受疫苗的患者。使用來自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產生疫苗。當注射入患者體內時，疫苗刺激免疫T細胞（輔助細胞和殺傷性T細胞）的應答，其識別腫瘤細胞上的新抗原。6名患者中有4名在25個月的中位時間內沒有癌癥復發。兩名患者復發，但隨后用檢查點抑制劑派姆單抗治療，其腫瘤完全消失。研究人員表示，這些結果支持對腫瘤進行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應，與檢查點阻滯劑聯合解除剎車。

Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在測試一種疫苗NeoVax，該疫苗針對每位患者進行了個性化設計，并包含刺激免疫應答的“新抗原”。更多的免疫治療進展大家可致電醫學部或添加下方醫學經理微信咨詢.

這些只是正在試驗的一些方法; 希望科學家能盡快將研究轉化至臨床，造福更多的癌癥患者。