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以往科學研究顯示信息，腦組織（CSF）可能比血液更比較敏感，可更合理提醒腦膜轉移患者的基因的表達特點。CSF基因分型是不是可以預測分析腦膜轉移患者應用EGFR TKI的功效尚不清楚。
前不久，吳一龍專家教授精英團隊進行了一項科學研究，探尋了CSF基因分型在奧希替尼醫治腦膜轉移NSCLC患者中的預測分析使用價值，并剖析了奧希替尼醫治進度后腦膜轉移患者的抗藥性體制。科學研究結果發布在《JTO》雜志期刊。
選題背景
腦膜轉移（LM）是末期非小細胞肺癌（NSCLC）的比較嚴重病發癥之一，存活率很低。NSCLC產生腦膜轉移概率為3%~4%，而EGFR突變NSCLC患者產生腦膜轉移的概率約為10%。
腦膜轉移患者的負相關總存活期（OS）為3~10個月。現階段，腦膜轉移患者的醫治挑選比較有限，仍存有未被考慮的醫治要求。
奧希替尼是第三代EGFR TKI，被證實有極強的血腦屏障穿透性。以往科學研究顯示信息，經奧希替尼醫治腦膜轉移 NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）約為55%~62%，負相關無進度存活期（PFS）為8.6個月~11.一個月。
神經中樞系統軟件（CNS）轉移具備不一樣的抗藥性體制，因而開展腦部穿刺活檢并檢驗CNS進度時的繼發性抗藥性體制尤為重要。可是因為對CNS疾病開展腫瘤機構基因分型特別是在艱難，這為抗藥性體制的探尋產生了挑戰。
以往科學研究顯示信息，腦組織（CSF）可能比血液更比較敏感，可更合理提醒腦膜轉移患者的基因的表達特點。研究發現，與顱外腫瘤對比，EGFR T790M突變非常少在CSF中檢驗到，而CSF基因分型是不是可以預測分析腦膜轉移患者應用EGFR TKI的功效尚不清楚。
本研究假設CSF中的循環系統腫瘤DNA(ctDNA)基因分型可預測分析或區別奧希替尼醫治腦膜轉移患者的功效。科學研究另外剖析了奧希替尼醫治腦膜轉移患者的可能抗藥性體制。
研究思路
二零一六年6月至今年十月期內，科學研究列入來源于廣東肺癌研究室的EGFR突變、伴腦膜轉移且每天接受80mg奧希替尼醫治的末期NSCLC患者。在接受第一劑奧希替尼以前開展CSF和血液樣版基因分型的腦膜轉移患者列入序列1，序列2列入奧希替尼醫治進度的腦膜轉移患者并開展CSF基因分型。
科學研究對CSF ctDNA開展了第二代高通量測序。剖析了腦部PFS（界定為奧希替尼醫治剛開始至腦膜轉移進度）。
學者將序列2分為2個亞組，“仍T790M突變”界定為奧希替尼醫治以前腫瘤/血液中及其確診為腦膜轉移時CSF中都檢驗到T790M突變。“T790M遺失”界定為奧希替尼醫治以前腫瘤/血液中檢驗到T790M突變，而確診為腦膜轉移時未檢驗到T790M突變。
科學研究結果
45例腦膜轉移患者（基準線時CSF基因分型能用）接受奧希替尼醫治列入序列1，35例經奧希替尼醫治進度的腦膜轉移患者（抗藥性時檢驗CSF基因分型）列入序列2。
序列1和序列2患者的負相關年紀各自為54歲和51歲，男士患者各自占40%和46%。序列1中，各自有7例、26例、12例患者接受奧希替尼做為一線醫治、二線醫治、三線及之上醫治。序列2中，僅3例患者應用奧希替尼一線醫治后進度為腦膜轉移，32例患者應用奧希替尼二線及之上醫治后進度為腦膜轉移。
腦膜轉移患者對奧希替尼的腦部反映及基準線CSF基因分型
在45例基準線可檢驗CSF基因分型的患者中，41例患者可評定奧希替尼的回復狀況（圖1），負相關腦部無進度存活期（iPFS）為9.6個月。
CSF樣版EGFR突變的敏感度為93.3%（42/45），42例患者可評定匹配血液樣版，血液樣版EGFR突變的敏感度為59.5%（25/42）。
CSF ctDNA基因的表達譜顯示信息，86.7%（39/45）患者為EGFR 19 外顯子缺少或21 L858R突變，TP53、EGFR增加、CDK4是最普遍的同歩突變種類，22例匹配血液樣版檢驗到52.4%（22/42）患者為EGFR 19外顯子缺少或21 L858R突變（圖1）。
圖1 腦膜轉移患者奧希替尼腦部減輕狀況及基準線CSF基因分型
CSF基因分型評定出奧希替尼醫治有差別的腦膜轉移患者亞群
19外顯子缺少（n=21）比照L858R突變（n=14）患者顯示信息出更強的負相關iPFS，各自為11.9個月和2.8個月（HR=0.27）。
在可評定最好減輕的患者中，各自有50%（10/20）和21.4%(3/14) 19外顯子缺少和L858R突變患者可做到一部分減輕（P=0.2）。
CSF基因分型患者中，T790M呈陽性患者（8例）比照T790M呈陰性（33例）患者的負相關iPFS顯著更優質，各自為15.6個月和7.0月（P=0.04，HR=0.41）。
同樣，與T790M呈陰性患者對比，T790M呈陽性患者的負相關PFS也顯著更優質，各自為12.5個月和5.8個月（P=0.04，HR=0.45）（圖2）。
圖2 腦膜轉移患者iPFS亞組分析
科學研究另外剖析了與EGFR比較敏感突變另外出現概率超出10%的突變對奧希替尼功效的危害（圖2A）。數據顯示，CDK4、CDKN2A和APC與較短iPFS有關，調節要素后顯示信息，另外出現CDK4和CDKN2A突變提醒更短的iPFS。
另外出現CDK4比照無 CDK4的負相關iPFS各自為 2.8個月和11.6個月（P=0.002, HR=10.29），另外出現CDKN2A比照無 CDKN2A的負相關iPFS各自為 2.5個月和9.6個月（P=0.04, HR= 5.52）(圖3B-C).
科學研究也剖析了血液樣版的基因分型，但沒有發覺預測分析或愈后要素。
圖3 并存突變與腦膜轉移患者接受奧希替尼的功效有關
經CSF基因分型的T790M呈陰性腦膜轉移患者一樣獲利于奧希替尼
根據CSF基因分型結果，33例患者在奧希替尼醫治剛開始時T790M突變呈陰性。與以前結果相近， 19外顯子缺少比照L858R突變患者的iPFS不錯，各自為11.6個月和2.8個月（P=0.01,HR=0.2）。
調節要素后，另外存有FGF3突變患者的負相關iPFS更短（0.4個月和7.一個月）（P=0.001，HR=1.68）（表1）。
表1 T790M呈陰性腦膜轉移患者應用奧希替尼功效剖析
奧希替尼進度后腦膜轉移的抗藥性體制（序列2）
序列2患者經奧希替尼醫治進度后檢驗了CSF基因分型，CSF和血液樣版EGFR突變的診斷率各自為97.1%（34/35）和57.6%（19/33）。CSF樣版檢測中，另外存有的普遍突變為TP53、EGFR增加和CDKN2A。2例患者中檢驗到EGFR通道有關抗藥性突變C797S突變。
可能的EGFR通道不有關抗藥性體制包含MET出現異常、TP53和RB1并存突變（圖4a）。一共23例患者在奧希替尼醫治以前經腫瘤機構或血液樣版檢驗了T790M突變，與血液樣版對比，CSF中更加容易檢驗到并存突變（TP53、EGFR增加、CDKN2A、RB1、NTRK1、MET、CDK6）（圖4B）。
奧希替尼醫治進度后，各自在21.7%（5例）和78.3%（18例）患者中檢驗到“仍T790M突變”和“T790M突變遺失”。與仍T790M突變患者對比，T790M突變遺失患者的負相關iPFS更短，各自為7.4個月和13.6個月（P=0.01，HR=3.46）(圖5C)，而進度時血液樣版T790M突變情況并沒有顯示信息出兩亞組的iPFS差別（圖5D）。
圖4 奧希替尼進度后腦膜轉移抗藥性體制剖析
科學研究結果
CSF基因分型可預測分析腦膜轉移 NSCLC患者對奧希替尼醫治的功效差別，細胞周期有關遺傳基因突變與較弱愈后有關。此外，CSF檢驗或可表明奧希替尼醫治進度后的抗藥性體制，可能為腦膜轉移患者的醫治挑選出示其他信息。
吳一龍 專家教授
腫瘤學專家教授、博導、IASLC優秀科學獎獲獎者
江西省人民醫院門診（GGH）終生負責人
我國肺癌質量控制管理中心負責人
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